Cortese 2018, 133 Studien, 24.642 Patient:innen, eine Wahrheit.
Die Network-Metaanalyse von Samuele Cortese et al., 2018 im Lancet Psychiatry publiziert, ist das wichtigste Referenzwerk der ADHS-Pharmakotherapie. Sie hat 7 Substanzklassen direkt verglichen, Effektstärken berechnet, Erstwahl-Empfehlungen abgeleitet, und damit die internationalen Leitlinien geprägt. Hier ist, was sie wirklich zeigt, patientenverständlich aufgearbeitet.
Wenn mich Patient:innen fragen „Welches Medikament ist am besten?", ist die ehrliche Antwort: „Schauen wir uns die Daten an." Cortese 2018 ist die Studie, die ich am häufigsten zitiere, weil sie nicht eine, sondern alle relevanten Substanzen gleichzeitig vergleicht. Hier erkläre ich, was die Zahlen wirklich bedeuten und wie wir sie in der Praxis übersetzen.
Bei Erwachsenen führen Amphetamine (Lisdexamfetamin) mit SMD -0,79 das Effektivitäts-Ranking an, vor Methylphenidat (-0,49), Atomoxetin (-0,45), Guanfacin (-0,38), Bupropion (-0,30) und Modafinil (-0,16). Bei Kindern und Jugendlichen ist Methylphenidat Erstwahl, gleiche Wirksamkeit, bessere Verträglichkeit als Amphetamine in dieser Altersgruppe. Network-Metaanalyse aus 133 RCTs mit 24.642 Patient:innen, publiziert im Lancet Psychiatry.
Warum diese Studie alles verändert hat.
Bis 2018 verglichen einzelne RCTs jeweils zwei Substanzen miteinander: meist gegen Placebo. Direkte Head-to-Head-Vergleiche waren selten. Die Frage „Ist Lisdexamfetamin besser als Methylphenidat?" war nicht direkt evidenzbasiert beantwortbar. Cortese 2018 hat das geändert.
Network-Metaanalyse-Methodik
Cortese 2018 kombiniert direkte Vergleiche (Substanz A vs B in einer Studie) mit indirekten Vergleichen (A vs Placebo + B vs Placebo aus verschiedenen Studien). Daraus entsteht ein konsistentes Ranking aller Substanzen, auch derer, die nie direkt gegeneinander getestet wurden.
Folgen für die Leitlinien
Direkt nach Publikation übernahmen NICE NG87 (UK) und der European Consensus (Kooij 2019) die Empfehlung: Bei Kindern Methylphenidat als Erstwahl, bei Erwachsenen Stimulanzien (Amphetamine oder Methylphenidat). Auch die deutsche S3-Leitlinie ADHS folgt dieser Logik.
Wie die Studie funktioniert.
Eine Network-Metaanalyse ist methodisch der Goldstandard: aber kein Selbstgänger. Sechs Schlüssel-Entscheidungen prägen die Aussagekraft.
Literatursuche
Systematische Recherche in PubMed, Embase, PsycINFO, Cochrane Central, ClinicalTrials.gov bis April 2017. Eingeschlossen wurden doppelblinde randomisierte Studien an Patient:innen mit ADHS-Diagnose (DSM-III/IV/5 oder ICD-9/10), die orale Pharmaka gegen Placebo oder gegeneinander vergleichen.
Primärer Endpunkt
Symptomschwere nach 12 Wochen (oder am Ende der Studie, falls kürzer), gemessen mit standardisierten Skalen: ADHS-RS, SNAP-IV, Conners, AISRS bei Erwachsenen. Ergebnis ausgedrückt als Standardized Mean Difference (SMD), eine dimensionslose Effektgröße.
Sekundärer Endpunkt: Akzeptabilität
Anteil Patient:innen, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abgebrochen haben, als Surrogat-Maß für Verträglichkeit. Methodisch wichtig: niedrige Abbruchrate bedeutet bessere Akzeptabilität.
Trennung nach Altersgruppen
Getrennte Analysen für Kinder/Jugendliche (< 18 Jahre) und Erwachsene (≥ 18 Jahre). Wichtig, weil Wirkprofile zwischen den Altersgruppen differieren, sowohl bei Wirksamkeit als auch bei Nebenwirkungen.
Statistik: Bayesian Hierarchical Random Effects Model
Komplexes Modell, das Heterogenität zwischen Studien explizit berücksichtigt. Ergebnisse als SMD mit 95 %-Konfidenzintervall, je enger das CI, desto präziser die Schätzung. Konsistenz-Checks zwischen direkten und indirekten Vergleichen.
GRADE-Bewertung der Evidenzqualität
Jeder Vergleich wird nach GRADEGrading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, internationaler Standard zur Bewertung der Sicherheit medizinischer Evidenz, von „hoch" über „moderat" und „niedrig" bis „sehr niedrig". qualitativ bewertet. Resultat: Evidenz für Stimulanzien-Wirksamkeit als „moderat" bis „hoch" eingestuft.
Forest-Plot der Effektstärken.
Die zentrale Grafik: alle Substanzen gegen Placebo, in beiden Altersgruppen. Je weiter ein Balken links vom Zero-Strich, desto stärker die Symptomreduktion (negative SMD = besser als Placebo).
Was die Rauten und Balken bedeuten
Die Raute markiert den Punktschätzer der Effektstärke (SMD). Der Balken dahinter zeigt das 95 %-Konfidenzintervall, die Spanne, in der der wahre Effekt mit 95 %-Wahrscheinlichkeit liegt. Schmale Balken = präziser Schätzwert (viele Studien). Breite Balken = mehr Unsicherheit (wenige Studien oder heterogene Daten). Wenn der Balken nicht den 0-Strich kreuzt, ist die Substanz statistisch signifikant besser als Placebo.
Was die SMD wirklich bedeuten.
SMD-Werte sind abstrakt: bis man sie in den klinischen Kontext übersetzt. Cohen's konventionelle Schwellen helfen bei der Einordnung.
Cohen-Schwellen für SMD
- ≈ 0,2Kleine Effektstärke, statistisch real, klinisch oft nicht spürbar.
- ≈ 0,5Mittlere Effektstärke, im Alltag spürbar, klinisch relevant.
- ≥ 0,8Große Effektstärke, deutlich spürbar, oft transformativ.
Quelle: Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 1988.
Im Kontext anderer Psychiatrika
- −0,79Amphetamine bei ADHS (Erwachsene), groß.
- −0,30Antidepressiva bei Depression (Cipriani 2018).
- −0,44Antipsychotika bei Schizophrenie (Leucht 2017).
- −0,55KVT bei Angststörungen (Carpenter 2018).
Vergleichswerte aus den jeweils führenden Metaanalysen ihrer Felder.
Die kontroverse Botschaft
Die ADHS-Pharmakotherapie ist eine der wirksamsten Interventionen in der gesamten Psychiatrie. Eine SMD von -0,79 für Amphetamine bei Erwachsenen ist höher als bei Antidepressiva, Antipsychotika oder den meisten KVT-Verfahren. Das ist methodisch konsistent und über mehrere Metaanalysen replizierbar.
Dass diese Botschaft trotzdem in der Öffentlichkeit so kontrovers wahrgenommen wird, liegt an der gesellschaftlichen Stigmatisierung von ADHS und an Vorurteilen gegenüber Stimulanzien, nicht an der Datenlage.
Sieben Wirkstoffe im Detail.
| Wirkstoff | SMD Kinder | SMD Erw. | Verträglichkeit | Status DE |
|---|---|---|---|---|
| Amphetamine Lisdexamfetamin, Dexamphetamin | −1,02 | −0,79 | Erw. gut, Kinder weniger | Lisdexamfetamin: Elvanse Adult |
| Methylphenidat Concerta, Medikinet, Ritalin | −0,78 | −0,49 | Kinder sehr gut, Erw. gut | Erstwahl Kinder, etabliert |
| Atomoxetin Strattera | −0,56 | −0,45 | Kinder gut, Erw. mäßig | Zugelassen Kinder + Erw. |
| Guanfacin Intuniv | −0,67 | −0,38 | Sedierung, Hypotonie | Nur Kinder/Jugendl. zugelassen |
| Clonidin (USA häufig) | −0,50 | , | Sedierend | In DE nicht für ADHS zugelassen |
| Bupropion Wellbutrin | , | −0,30 | Gut | Off-label für ADHS |
| Modafinil Vigil, Provigil | −0,32 | −0,16 | Mäßig (Hautreaktionen Kinder) | Off-label, kein Stim |
Warum Methylphenidat trotzdem Erstwahl ist (Kinder)
Amphetamine zeigen bei Kindern eine größere Effektstärke (-1,02 vs -0,78). Aber: die Akzeptabilität (Studien-Abbrüche jeglicher Ursache) ist bei Amphetaminen in dieser Altersgruppe schlechter, mehr Appetitprobleme, mehr Schlafstörungen, mehr Tic-Probleme. In der Cortese-Analyse ist Methylphenidat die einzige Substanz, die bei Kindern sowohl in Wirksamkeit als auch in Akzeptabilität signifikant besser als Placebo ist.
Warum Amphetamine bei Erwachsenen Erstwahl sind
Bei Erwachsenen sind Amphetamine (Lisdexamfetamin) sowohl wirksamer (-0,79 vs -0,49) als auch akzeptabel verträglich, keine schlechtere Akzeptabilität als Methylphenidat. Die schwedische Real-World-Studie (Chen 2024) und der European Consensus (Kooij 2019) bestätigen das praxisrelevant.
Wo die Studie an Grenzen stößt.
Eine gute Studie kennt ihre Grenzen. Cortese et al. benennen sie selbst: wir auch.
Kurze Studiendauer
Median 12 Wochen. Langzeit-Effekte (Wirkungsverlust, kumulative Nebenwirkungen, kardiovaskuläre Folgen) sind nicht Gegenstand der Analyse. Diese werden in Folgestudien adressiert: Banaschewski 2020 (10-Jahres-MPH), Chen 2024 JAMA Network Open (langfristige Outcomes), Cortese 2025 (kardiovaskuläre Sicherheit).
Symptomratings statt Funktion
Die SMD-Werte beziehen sich auf Symptomscores (ADHS-RS, AISRS), nicht auf Funktion (Lebensqualität, Arbeitsleistung, Schulnoten, soziale Integration). Symptomreduktion korreliert meistens mit Funktionsverbesserung, aber nicht immer 1:1.
Selektion der Studienpopulationen
RCT-Populationen sind nicht 1:1 die Praxis-Populationen. Patient:innen mit schweren Komorbiditäten (Sucht, Bipolar, schwere Persönlichkeitsstörungen) werden in vielen RCTs ausgeschlossen. Real-World-Effekte können kleiner sein.
Industrie-Sponsoring
Ein Großteil der eingeschlossenen RCTs ist industriegesponsert. Sensitivitätsanalysen bei Cortese et al. zeigen aber: Die Effekt-Ranking-Reihenfolge bleibt auch bei Ausschluss industriegesponserter Studien stabil.
Heterogenität der Outcomes
Verschiedene Studien nutzen verschiedene Symptomskalen. Die Network-Metaanalyse standardisiert diese, was Bias durch Skalenwahl reduziert, aber nicht eliminiert. Bei sehr heterogenen Datenquellen sinkt die Aussagekraft.
Was bedeutet das für meine Therapie?
Die Cortese-Metaanalyse liefert das Skelett. Im Alltag entscheiden Patient:innen-Faktoren über die konkrete Wahl.
Erwachsene ohne Komorbidität
Lisdexamfetamin (Elvanse Adult) als Erstwahl nach Cortese 2018 und European Consensus (Kooij 2019). Alternativ Methylphenidat-Retard, wenn Lisdexamfetamin nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.
Komorbide Sucht oder Tic-Störung
Atomoxetin trotz schwächerer Effektstärke. Cortese liefert die Effektgrößen, die spezifischen Vorteile (kein BTM, kein Tic-Trigger, keine Diversion) entscheiden in dieser Konstellation.
Kinder & Jugendliche
Methylphenidat-Retard als Erstwahl. Lisdexamfetamin nur, wenn Methylphenidat nicht ausreichend wirkt oder nicht vertragen wird. Guanfacin XR (Intuniv) als Alternative bei Tic-Begleitung oder besonderer Sensitivität.
Non-Response oder Unverträglichkeit
Die Cortese-Effekt-Hierarchie ist Populations-Statistik, nicht Individuums-Statistik. Bei Nicht-Ansprechen auf die statistisch beste Substanz: Switch innerhalb der Klasse (Galenikwechsel), dann klassenübergreifend (Stim ↔ Nicht-Stim).
FAQ.
Primärquelle & Kontext
- 01 Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S, et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2018 Sep;5(9):727-738. doi:10.1016/S2215-0366(18)30269-4.
- 02 Kooij JJS, Bijlenga D, Salerno L, et al. Updated European Consensus Statement on diagnosis and treatment of adult ADHD. Eur Psychiatry. 2019;56:14-34.
- 03 NICE Guideline NG87: Attention deficit hyperactivity disorder, diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence, 2018 (Update 2019).
- 04 AWMF S3-Leitlinie ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, Reg-Nr. 028-045, 2. Aktualisierung 2018.
- 05 Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Erlbaum; 1988. (Konventionelle Schwellen kleine/mittlere/große Effektstärken)
- 06 Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs: a network meta-analysis. Lancet. 2018;391:1357-1366. (Vergleichswert SMD Antidepressiva)
- 07 Chen Q et al. Long-term outcomes of ADHD medication: a cohort study. JAMA Netw Open. 2024;7(2):e241006. (Langzeit-Daten)
Evidenzbasierte ADHS-Therapie: auf dem Stand der Studienlage.
Wir wenden die internationalen Leitlinien und die aktuelle Studienlage in jeder Therapieentscheidung an, Hamburg oder per Video-Sprechstunde, bundesweit.